¿Deberían los médicos dar lekanemab (Lekambi) a las mujeres? La respuesta, dada la evidencia disponible, probablemente sea no.
Se suponía que los datos del estudio CLARITY, realizado a principios de este año, serían el logro supremo de la hipótesis del amiloide, la confirmación para los defensores de esta teoría de la enfermedad de Alzheimer de larga data pero muy vilipendiada.
Sin embargo, los resultados dejaron a muchos insatisfechos, e incluso los autores del estudio rehuyeron responder.
La versión de prueba de CLARITY tiene muchas características excelentes. Reclutó a unas 1800 personas de todo el mundo, en su mayoría mujeres y hombres. Si bien la mayoría eran blancos, el 17 % de la cohorte era asiático y el 12 % hispano.
La elección de los resultados primarios y secundarios fue impecable. El resultado primario fue la Suma de cuadrados de calificación clínica de demencia (CDR-SB), una especie de tarjeta de puntuación evaluada por el médico en áreas como memoria, orientación, resolución de problemas, asuntos comunitarios, tareas domésticas y cuidado personal. Los resultados secundarios incluyeron medidas estándar de cognición global, funcionamiento diario y biomarcadores en el cerebro, el líquido cefalorraquídeo y la sangre.
¿Entonces qué pasó? En resumen, el grupo de infusión de anticuerpo amiloide quincenal empeoró la CDR-SB en 1,21 puntos, mientras que el grupo de placebo empeoró en 1,66 puntos, una diferencia media de 0,45 puntos. Así es, ¡menos de medio punto en CDR-SB! Menos que el cambio más pequeño que es practicable a nivel individual y solo puede calcularse comparando las medias de los grupos.
Al mismo tiempo, las exploraciones PET de los participantes mostraron una disminución significativa en los niveles de amiloide. Se eliminó casi el 75% del amiloide fibrilar cerebral original; la mayoría de las personas pasan de amiloide «positivo» a amiloide «negativo». Aunque se ha observado la eliminación de amiloide en ensayos anteriores con varios antiamiloides, este es el resultado biológico más convincente y es realmente difícil imaginar un mejor resultado de imágenes cerebrales.
Una vez dicho esto el aspecto más preocupante fue la falta de un resultado estadísticamente significativo, por no hablar de un resultado clínicamente significativo, en las mujeres sobre el resultado primario o cualquier resultado clínico secundario. (Figuras complementarias 1 a 4). En otras palabras, los titulares fueron impulsados por los resultados positivos en los hombres, y es sorprendente que esto no se haya discutido en el artículo. Esto no puede explicarse por la falta de significancia estadística y sugiere una interacción biológica más fundamental a nivel de actividad terapéutica o mecanismo de acción. Esto requerirá un análisis cuidadoso y una mayor investigación para resolverlo.
Recuerde que estos resultados «malos» son inconsistentes con un riesgo significativo o insignificante de efectos secundarios. De los que recibieron su dosis quincenal por vía intravenosa, el 26 % experimentó una reacción a la infusión, y el 21,5 % de los casos de ABCA, una forma de anormalidad en las imágenes cerebrales asociada con sangrado e inflamación, son exclusivos de los tratados con antiamiloides. Si bien la mayoría parece ser inofensiva, alrededor de una cuarta parte son clínicamente significativas, incluido el accidente cerebrovascular, y en cualquier caso, las anomalías ABCA requieren un diagnóstico y tratamiento de expertos.
En general, lecanemab es, con mucho, el fármaco antiamiloide más potente pero, como todos sus parientes terapéuticos, no mostró una diferencia clínicamente significativa en comparación con el placebo, especialmente en las mujeres.
En una carta al editor del New England Journal of Medicine, publicada hace unos días, el profesor Álvaro Pascual-Leone de Harvard y yo comunicamos estas preocupaciones a la comunidad académica. Nuestra idea principal es simple. Parece haber un patrón recurrente en estos ensayos de que los resultados clínicos son estadísticamente significativos en los hombres pero no en las mujeres.
A continuación se muestran los datos del artículo original (Figura S1) para el criterio principal de valoración del estudio, CDR-SB con mi anotación rosa. Haga clic para expandir la imagen:
Adaptado de la Figura S1 del artículo original de NEJM.
Para aquellos que no están acostumbrados a estas áreas forestales, si el intervalo de confianza para una comparación en particular cruza cero, entonces la diferencia entre los grupos se considera estadísticamente insignificante. Si el intervalo de confianza no cruza cero, entonces la comparación es significativa.
Claramente, para CDR-SB, el resultado fue estadísticamente significativo para los hombres (la diferencia estimada entre el tratamiento y el placebo fue de 0,73 puntos). Es igualmente claro que el resultado no fue significativo en las mujeres (diferencia media estimada 0,20 puntos).
Sobre la base de este estudio, es razonable concluir que el impacto clínico general de lekanemab, como se informa a menudo (diferencia de puntaje CDR-SOB de 0,45), se debe a un efecto terapéutico real, aunque débil, en hombres y un efecto insignificante en mujeres. .
Si lekanemab no funciona para las mujeres, es un gran problema. Desafortunadamente, la respuesta de los autores, publicada junto con nuestra Carta, no arroja ninguna luz sobre este tema.
Primero, afirman que el estudio no tenía la capacidad de analizar subgrupos individuales. Pero el análisis de subgrupos se planeó previamente de acuerdo con su protocolo publicado y, por lo tanto, los resultados de los subgrupos son dignos de mención.
Una explicación para el resultado nulo en las mujeres es el error de muestreo, pero el tamaño del subgrupo era saludable (n > 400 para hombres y mujeres), y los autores dan por hecho que las estimaciones puntuales para las mujeres fueron más bajas que para los hombres. Si va a interpretar estimaciones puntuales, ¿por qué no tener en cuenta también su grado de precisión, el intervalo de confianza?
La alternativa es que lecanemab no es realmente efectivo en mujeres. Esto es más probable dado que también se observaron resultados nulos en mujeres en todos los demás criterios de valoración secundarios clínicos del estudio. Figuras S2-S4 (ADAS-COG14, ADCOMS, ACDS-MCI-ADL).
En segundo lugar, afirman que «el análisis de subgrupos muestra que el lecanemab se desempeñó mejor que el placebo en todos los resultados clínicos, biomarcadores y cualitativos en mujeres, resultados que son consistentes con la eficacia general». Parecen argumentar que cualquier superioridad numérica en el grupo de tratamiento femenino es suficiente, independientemente de las estadísticas. Esto es insostenible y potencialmente peligroso.
En pocas palabras, si el lekanemab no funciona en las mujeres, no sería ético dárselo a las mujeres.
Recuerde que esta costosa inmunoterapia está asociada con riesgos significativos, incluida una alta incidencia de ABCA e incluso la muerte. En la innovación biotecnológica, dicho riesgo puede aceptarse en el contexto de una probabilidad razonable de beneficio clínico y debe evitarse cuando esos beneficios son inciertos o desconocidos.
Desde un punto de vista científico, existen preocupaciones adicionales. ¿Por qué no funciona para las mujeres? ¿Cuál es la base biológica de la decisiva influencia del sexo en el mecanismo de acción? ¿Es esto específico de lekanemab o es un problema para toda la clase de medicamentos antiamiloides?
La consideración abierta y reflexiva de estos temas ahora es fundamental para la credibilidad de este nuevo fármaco y, me atrevo a decir, de todo el campo.
– Profesor Miguel Valenzuela es profesor invitado en el Centro para el Envejecimiento Cerebral Saludable de la Universidad de Nueva Gales del Sur, Australia, miembro del Consorcio Clínico sobre Envejecimiento Saludable de la Organización Mundial de la Salud, y cofundador y director ejecutivo de Skin2Neuron Pty Ltd. una combinación de dos publicaciones anteriores en su blog en www.skin2neuron.org.
