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NIMH » Investigadores resuelven el misterio de la activación de los receptores cerebrales

20 de junio de 2023• Aspectos destacados de investigación

Los receptores acoplados a proteína G (también conocidos como receptores metabotrópicos) son ubicaciones específicas en la superficie de las células nerviosas, o neuronas, que ayudan a que las células se comuniquen entre sí. Estos receptores se activan cuando las moléculas de señalización se unen a ellos. Sin embargo, para algunos receptores acoplados a proteínas G, no se han encontrado moléculas que activen su función de señalización.

GPR158 es un receptor acoplado a proteína G que se expresa en gran medida en el cerebro, especialmente en la corteza prefrontal, que es responsable del pensamiento, la planificación y la emoción, y se ha implicado en trastornos mentales. Sin embargo, GPR158 no se comprende bien y hasta ahora no se han identificado moléculas que lo activen.

Una nueva investigación innovadora financiada por el Instituto Nacional de Salud Mental ha identificado una molécula que se une al receptor GPR158 y desencadena su actividad. El estudio, dirigido por el Dr. Kirill Martemyanov del Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation and Technology, muestra que el GPR158 puede ser activado por la glicina, una molécula que es tanto un neurotransmisor (un mensajero químico entre las neuronas) como un grupo amino. Ácidos (los componentes básicos de las proteínas). Los estudios han demostrado que la glicina puede aumentar la comunicación entre las neuronas al interactuar con los receptores acoplados a la proteína G.

¿Qué saben ya los investigadores sobre GPR158?

Un estudio de 2022 mostró que GPR158 abunda en los cerebros de las personas con depresión y en los cerebros de ratones expuestos a estrés crónico, lo que arroja luz sobre un posible papel de GPR158 en la salud mental.

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En otro estudio, el equipo de investigación descubrió una característica estructural única del receptor: GPR158 tiene un dominio en su superficie, llamado dominio Cache, que actúa como una «estación de acoplamiento» para los aminoácidos. Con base en este hallazgo, los investigadores sospecharon que un aminoácido podría resolver el misterio de la activación de GPR158. Pero no estaba claro qué aminoácido, si es que había alguno, se unía a este receptor único.

¿Qué revela este nuevo estudio sobre GPR158?

El estudio actual se basa en una extensa investigación sobre GPR158 realizada por Martemyanov y sus colegas. Usando las últimas tecnologías genómicas, los investigadores primero probaron la biblioteca de aminoácidos y encontraron que solo la glicina afectaba la señalización celular por parte de GPR158.

Luego verificaron que GPR158 es un objetivo directo de la glicina mediante la realización de una serie de experimentos para instalar la glicina en el bolsillo de unión formado por el dominio Cache identificado en estudios anteriores. Este paso confirmó que GPR158 es un receptor de glicina, y la glicina activa específicamente el receptor al unirse a su dominio Cache.

Después de identificar a la glicina como la molécula que activa el GPR158, los investigadores aplicaron la glicina directamente a las células humanas para ver qué sucedía. En las células que expresan GPR158, la glicina redujo significativamente su señalización celular. Los investigadores encontraron esta reducción inducida por la glicina en múltiples tipos de células, pero no si las células carecían de GPR158. Los resultados demuestran que la glicina se une a GPR158 y afecta la señalización celular.

Esquema que muestra la acción de la glicina sobre GPR158 a través del complejo RGS7-Gβ5 para alterar la señalización celular.

Representación esquemática del mecanismo propuesto de la glicina en el receptor metabotrópico de glicina mGlyR. La glicina actúa sobre GPR158 a través del complejo RGS7-Gβ5, alterando la señalización celular. Cortesía de Herbert Wertheim, Universidad de Florida, Laboratorio Martemyanov del Instituto Scripps de Innovación y Tecnología Biomédica.

En otro conjunto de experimentos, los investigadores exploraron cómo la glicina actúa sobre GPR158 para afectar la actividad neuronal (la activación de las células nerviosas que permiten que las células nerviosas se comuniquen). Descubrieron que la glicina no reducía la actividad de GPR158 en sí. Por el contrario, la glicina redujo la acción de los complejos de señalización asociados con el receptor RGS7-Gβ5. RGS7-Gβ5 ejerce un potente efecto inhibitorio sobre la señalización celular. Por lo tanto, en dos ejemplos del mundo real en los que un resultado negativo produjo un resultado positivo, la glicina redujo la actividad del complejo RGS7-Gβ5, que ya reduce la señalización celular. Como resultado, aumenta el disparo neuronal.

Finalmente, los investigadores utilizaron ratones para estudiar cómo el efecto de la glicina sobre GPR158 afecta la actividad neuronal en las regiones de la corteza prefrontal donde este receptor se expresa ampliamente. Como era de esperar, la glicina actúa sobre GPR158 a través del complejo RGS7-Gβ5, produciendo un efecto excitatorio sobre la actividad neuronal y aumentando el disparo neuronal. Por el contrario, la glicina no alteró la actividad de las neuronas corticales que carecen del receptor.

¿Qué revela este estudio sobre la glicina?

El descubrimiento de que la glicina se une a GPR158 significa que tenemos una mejor comprensión de cómo funciona este receptor. Dada la molécula de unión recién descubierta de GPR158, los investigadores propusieron cambiarle el nombre a mGlyR, abreviatura de receptor metabotrópico de glicina.

Este estudio no solo aumenta nuestro conocimiento de las propiedades únicas de GPR158, sino que también revela información importante sobre la glicina. La glicina se considera un neurotransmisor inhibidor, lo que significa que reduce la capacidad de las neuronas para enviar mensajes químicos a otras células. Al realizar este efecto inhibidor, se cree que la glicina solo se une a los canales iónicos, sitios en la superficie celular que permiten que las partículas cargadas llamadas iones entren y salgan de la célula.

El estudio actual cambia nuestra comprensión de la glicina. El descubrimiento de que la glicina se une a los receptores acoplados a la proteína G en GPR158 revela una nueva forma en que la glicina funciona in vivo. Además, cuando la glicina se une a los receptores acoplados a la proteína G, tiene un efecto excitador que ayuda a las neuronas a enviar mensajes a otras células, revelando nuevas formas en las que la actividad neuronal puede alterarse en el cerebro.

¿Por qué es importante esta investigación?

Este estudio fue muy influyente porque reveló algunos hallazgos nuevos:

  • La glicina es el primer (y único) transmisor de GPR158, que hasta el momento no se ha identificado como una molécula de señalización.
  • GPR158 es el primer receptor acoplado a proteína G de glicina que se ha demostrado previamente que se une solo a los canales iónicos.
  • La glicina tiene efectos excitatorios sobre los receptores acoplados a proteína G, en contraste con sus efectos inhibidores sobre los canales iónicos.

Estos hallazgos subrayan la importancia de GPR158 como receptor que altera la actividad en regiones del cerebro importantes para comprender y tratar los trastornos mentales. El descubrimiento ofrece un nuevo objetivo potencial para desarrollar tratamientos mejorados para trastornos psiquiátricos como la ansiedad y la depresión.

Referirse a

Laboute, T., Zucca, S., Holcomb, M., Patil, DN, Garza, C., Wheatley, BA, Roy, RN, Forli, S. y Martemyanov, KA (2023). El receptor huérfano GPR158 actúa como un receptor metabotrópico de glicina: mGlyR. Ciencia, 379 (6639), 1352–1358. https://doi.org/10.1126/science.add7150

conceder

MH105482, GM069832

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