Psique

Se descubre un mecanismo inusual en una mutación rara asociada con la enfermedad de Alzheimer

(5 de septiembre de 2021). Se descubre un mecanismo inusual en una mutación rara asociada con la enfermedad de Alzheimer. Psychreg sobre psicología cognitiva.

Se ha identificado un mecanismo novedoso que podría explicar por qué una mutación rara se asocia con la enfermedad de Alzheimer familiar en un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Chicago. La investigación caracteriza una mutación ubicada en una región genética que antes no se pensaba que fuera patógena, cambiando las suposiciones sobre qué tipo de mutaciones pueden estar asociadas con la enfermedad de Alzheimer.

El Alzheimer, una enfermedad neurodegenerativa que actualmente afecta a más de 6 millones de estadounidenses, se ha caracterizado por la acumulación de péptidos Aβ en placas en los espacios entre las neuronas del cerebro. Estas Péptidos Aβ Los péptidos se generan cuando una proteína precursora más grande, APP, se escinde en fragmentos más pequeños a medida que la APP transita a través de diferentes compartimentos celulares.

La mayoría de las mutaciones que se han asociado previamente con la enfermedad de Alzheimer se encuentran dentro o justo al lado de una región del gen APP que codifica el eventual fragmento de péptido Aβ. Sin embargo, si bien la mutación estudiada por el equipo de investigación se encuentra en el gen APP, está bastante lejos del área donde se encuentran las mutaciones previamente caracterizadas. La mutación, S198P, se encontró por primera vez en dos pacientes afectados por la enfermedad de Alzheimer y levantó las cejas debido a su distancia de mutaciones conocidas asociadas a la enfermedad.

« Esta mutación, que no está en la región de APP que codifica el fragmento Aβ, fue muy interesante porque estaba muy lejos de donde se encuentran normalmente todas las demás mutaciones », dijo el autor principal Sangram Sisodia, PhD, Thomas Reynolds Sr Amy, profesora de neurociencias de la Universidad de Chicago, «Por lo tanto, no estaba claro cómo esta mutación podría estar contribuyendo a la patología de la enfermedad».

Los investigadores, dirigidos por Xulun Zhang, PhD, investigador del laboratorio de Sisodia, examinaron cómo S198P podría afectar la producción de péptido Aβ mediante el estudio de células cultivadas y ratones. Descubrieron que la presencia de la mutación S198P daba como resultado que tanto las células cultivadas como los ratones tuvieran niveles elevados de péptidos Aβ. Para comprender mejor por qué el S198P causó niveles elevados de Aβ, los autores analizaron diferentes pasos del proceso de producción de APP a Aβ.

Usando células cultivadas, los autores encontraron que S198P hace que la APP se pliegue más rápidamente, lo que permite que los péptidos Aβ se produzcan a partir de la APP madura más rápidamente que a partir de la APP que no contenía la mutación S198P. «El plegado rápido mejora la salida de APP a través de los compartimentos celulares donde se produce Aβ, lo que permite una producción más rápida del péptido Aβ», dijo Sisodia. Los ratones que albergan S198P también tenían más placas causadas por la acumulación de Aβ, lo que refuerza la probabilidad de que la mutación contribuya realmente a la enfermedad.

Sin embargo, como ocurre con muchas otras mutaciones, la presencia de S198P no es garantía de que se desarrolle la enfermedad de Alzheimer. «Esta variante es sólo parcialmente penetrante», dijo Sisodia, lo que significa que no todas las personas con S198P desarrollarán Alzheimer. De manera similar a las mutaciones en los genes del cáncer de mama BRCA1 / 2, S198P solo influye en la probabilidad de que una persona afectada desarrolle la enfermedad de Alzheimer.

«Los genetistas argumentarían que esta no es una mutación patógena porque puede encontrar esta mutación en personas no afectadas, pero esta es una enfermedad compleja y el estudio de estas variantes raras descubre una nueva biología», dijo Sisodia.

El hecho de que S198P se encuentre tan lejos de mutaciones previamente caracterizadas subraya que aún queda mucho por entender sobre el Alzheimer. “Muchas mutaciones que se han descrito durante los últimos 20 años se han descartado porque no parece que sigan las reglas normales. Debemos prestar atención a estas variantes raras porque abren nuevas áreas de investigación para descifrar completamente esta enfermedad ”, dijo Sisodia.

Aunque todavía se están desarrollando tratamientos efectivos para la enfermedad de Alzheimer, Sisodia cree que los hallazgos de su grupo abogan por un enfoque renovado en los péptidos Aβ. «Los fallos en los ensayos clínicos han llevado a algunas personas a pensar que tal vez el Aβ no tenga nada que ver con esta enfermedad, pero estos resultados apoyan claramente el papel del Aβ en la patogénesis de la enfermedad. Espero que esto reavive las nociones de la gente sobre la importancia del Aβ en la enfermedad de Alzheimer ”.

La identificación del mecanismo de S198P ha llevado a Sisodia a planear volver a otras mutaciones pasadas por alto e investigarlas también. «Existen todas estas otras variantes raras que aparentemente eran benignas según otras personas, pero sabemos por los estudios clínicos que también impulsan la patología de Alzheimer y los fenotipos clínicos», dijo Sisodia. ‘Descubrimos S198P, ¡genial! ¡Ahora pasemos a todas estas otras variantes! ‘


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