La toxina de la tarántula desenreda las vías del dolor
Con sus cuerpos grandes y peludos y sus piernas largas, las tarántulas son la peor pesadilla de un aracnófobo. Para los investigadores del dolor, sin requisa, estas arañas de gran tamaño son un sueño hecho sinceridad: su tóxico contiene un cóctel de toxinas, cada una de las cuales activa las fibras nerviosas sensibles al dolor de diferentes maneras, y los investigadores en los Estados Unidos ahora han identificado una de esas toxinas que lo hará ayudarlos a comprender mejor el dolor y asimismo podría conducir a tratamientos para el dolor crónico asociado con el síndrome del intestino irritable.
Las señales físicas de dolor se transmiten del cuerpo al cerebro a través de neuronas sensoriales especializadas llamadas nociceptores. Estas neuronas sensibles al dolor tienen cuerpos celulares ubicados encajado fuera de la núcleo espinal y poseen una única fibra conductora que se divide en dos, con una rama que se extiende en torno a la superficie de la piel y la más corta ingresa por la parte posterior de la núcleo.
Los nociceptores sintetizan una amplia variedad de proteínas de membrana que son sensibles a diferentes tipos de estímulos dolorosos, como una presión mecánica excesiva, temperaturas frías y calientes dolorosas y las sustancias químicas nocivas que se derraman de las células dañadas. Estas proteínas forman poros que atraviesan la membrana de la célula nerviosa, que se abren en respuesta al estímulo apropiado, permitiendo que la corriente eléctrica, en forma de sodio, potasio y otros iones, fluya en torno a adentro o en torno a exterior de la célula. Esto desencadena impulsos nerviosos que se propagan a la núcleo espinal y luego se transmiten al cerebro.
Diferentes subconjuntos de nociceptores responden a diferentes combinaciones de estímulos, dependiendo de qué sensores de proteínas estén incrustados en su membrana terminal nerviosa, y los venenos animales actúan sobre estas proteínas de una forma u otra. La tetrodotoxina, por ejemplo, aisló al pez tierra, bloquea los canales de sodio que utilizan todas las células nerviosas para originar impulsos nerviosos, causando parálisis y homicidio, y ha sido invaluable para ayudar a los investigadores a determinar cómo se generan los impulsos y para comprender el papel que juegan los canales de sodio en transmisión del dolor.
En 2010, David Julius de la Universidad de California en San Francisco y sus colegas informaron que una toxina aislada del tóxico de la tarántula Earth Tiger actúa uniéndose a la porción externa de la proteína TRPV1 sensible al calor y atrapando el poro en su superficie abierta. Expresar.
Para su postrer estudio, Julius y sus colegas recolectaron más o menos de 100 venenos de diferentes especies de arañas, escorpiones y ciempiés, y los agregaron uno por uno a las neuronas sensoriales aisladas de ratas y ratones y mantenidas con vida en placas de Petri. Luego utilizaron imágenes de calcio para determinar cuáles provocan aumentos en la concentración de iones de calcio, que es indicativo de actividad neuronal, adentro de las células.
Uno de los venenos que probaron, de la tarántula cósmico de Togo (Heteroscodra maculata) – subconjuntos excitados de neuronas sensoriales. Los investigadores analizaron el tóxico y encontraron que contiene dos toxinas, a las que llamaron delta-terapotoxina-Hm1a y delta-terapotoxina-Hm1b. Asimismo encontraron que una traducción sintética de Hm1a evocaba respuestas robustas en neuronas sensoriales cultivadas, lo que demuestra que es un componente activo del tóxico y que la tetrodotoxina bloquea los aumentos en la concentración de iones de calcio que produce, lo que sugiere que la toxina actúa sobre los canales de sodio.
Los nociceptores expresan varios canales de sodio diferentes, pero los investigadores del dolor han centrado su atención en tres subtipos llamados Nav1,7, Nav1.8 y Nav1.9, mutaciones en las que se asocian con insensibilidad congénita al dolor y diversos síndromes de dolor persistente. Pero Julius y sus colegas utilizaron compuestos que bloquean selectivamente cada subtipo de canal de sodio para establecer que Hm1a actúa sobre el Nav1.1, que previamente se ha implicado en el autismo, la epilepsia y la enfermedad de Alzheimer, pero no en el dolor.
La tinción de anticuerpos reveló encima que Nav1.1 se encuentra principalmente en fibras A-delta, nociceptores de diámetro medio, fibras aisladas que responden selectivamente a la presión mecánica. Confirmando esto, la suplemento de pequeñas cantidades de Hm1a a las preparaciones de la piel aumentó la tasa de activación de estas células, medida por microelectrodos, lo que sugiere que el NavEl canal 1.1 contribuye al dolor mecánico.
De hecho, la inyección de la toxina en las patas traseras de los ratones produjo inmediatamente lamidos o mordiscos furiosos de la pata inyectada; asimismo hipersensibilizó a los animales a estímulos mecánicos, pero no térmicos, y no produjo la inflamación asociada con la activación de nociceptores de diámetro pequeño no aislados.
La hipersensibilidad a los estímulos mecánicos juega un papel en el dolor ventral crónico característico del síndrome del intestino irritable (SII), por lo que los investigadores examinaron las preparaciones de los histerismo intestinales de ratones y encontraron, una vez más, que la empresa de Hma1 a las preparaciones aumentaba la tasa de activación de los mecanismos células sensibles, y asimismo redujo significativamente su entrada de activación.
Juntos, estos resultados revelan un papel hasta ahora no agradecido para Nav1.1 en nociceptores sensibles al dolor mecánico. Los investigadores asimismo utilizaron la ingeniería genética para caracterizar la región del Nav1.1 proteína que se une a la toxina de la tarántula; esto podría ayudar a los investigadores a desarrollar nuevos fármacos que alivien el dolor crónico que experimentan los pacientes con SII bloqueando selectivamente el canal.
Remisión
Osteen, JD, et al. (2022). Las toxinas selectivas de las arañas revelan un papel del canal Nav1.1 en el dolor mecánico. Naturaleza, DOI: 10.1038 / nature17976 [Abstract]
