NIMH » El bloqueo de la enzima del VIH reduce la infectividad y retarda el rebote viral
26 de julio de 2023• Aspectos destacados de investigación
El VIH, o Virus de Inmunodeficiencia Humana, es un virus que ataca el sistema inmunológico del cuerpo. Los medicamentos antirretrovirales pueden eliminar los síntomas y prevenir la transmisión del VIH, pero no existe una cura. Las personas con VIH siempre portan el virus, y si dejan de tomar el medicamento, el virus se replica e infecta nuevas células. Bloqueo de una enzima involucrada en la formación de partículas de VIH Se evitó la infectividad del virus, lo que sugiere un posible nuevo objetivo para tratar la infección por VIH.
¿En qué se centraron los investigadores en estos estudios?
El VIH es un virus envuelto, lo que significa que tiene una capa exterior que lo rodea y lo protege. Esta capa externa, llamada envoltura viral, es fundamental para que las nuevas partículas de VIH se formen correctamente y puedan replicarse e infectar otras células. el Dr. Norman Howey y la Dra. Barbara Slusher, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y el Dr. Eric Freed. El Dr. del Centro de Investigación del Cáncer del NCI dirigió un equipo de investigación multicéntrico que investigó el papel de una enzima celular llamada esfingomielinasa neutra 2 (nSMase2) en la formación de la envoltura viral del VIH.
Haughey, Slusher, Freed y sus colegas investigaron el papel de nSMase2 en la regulación de las últimas etapas del ensamblaje del VIH a través de su papel fundamental en la formación de la envoltura viral del VIH. Su objetivo era determinar si el bloqueo de nSMase2 podría prevenir la formación de partículas infecciosas de VIH. También tenían como objetivo evaluar el efecto del bloqueo de nSMase2 en el rebote viral, la recaída del virus que ocurre cuando las personas dejan de tomar medicamentos antirretrovirales.
¿Qué hicieron los investigadores en estos estudios?
Para investigar el papel de nSMase2 en la formación del VIH, los investigadores utilizaron el nuevo compuesto que desarrollaron para monitorear el efecto de bloquear nSMase2 en células infectadas con VIH. Este compuesto inhibe fuerte y selectivamente la liberación de la enzima. Luego utilizaron herramientas moleculares para monitorear la transmisión del VIH en líneas celulares humanas y ratones con sistemas inmunológicos humanizados.
Varios tipos de células humanas están infectadas por el VIH. En todas las líneas celulares, el bloqueo de nSMase2 en células infectadas con VIH dio como resultado la producción de partículas de VIH no infecciosas y una disminución de la viabilidad celular, pero no tuvo ningún efecto en las células no infectadas. También se puede obtener el mismo resultado eliminando nSMase2 o impidiendo su expresión.
Los investigadores determinaron que el bloqueo de nSMase2 interrumpe la formación normal de la envoltura viral e impide el procesamiento de las proteínas del VIH necesarias para que el virus madure y se vuelva infeccioso. Como resultado, las partículas de VIH que se forman son deformes, inmaduras y no infecciosas. Los autores concluyen que nSMase2 es esencial para formar la envoltura del VIH y desempeña algún papel (aún no identificado) en la maduración de las partículas del VIH.
Microscopía electrónica del VIH. Izquierda: Partícula de VIH madura y completamente formada (flecha azul). Derecha: Partículas de VIH malformadas e inmaduras (flechas amarillas) formadas después del tratamiento con compuestos bloqueadores de nSMase2, que previenen el crecimiento viral. Crédito de la imagen: Dr. Abdul Waheed, Centro de Investigación del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer, NIH.
A continuación, los investigadores trataron ratones infectados con VIH con medicamentos antirretrovirales estándar o con un compuesto que desarrollaron que bloquea la liberación de nSMase2. Después de algunas semanas, detuvieron el tratamiento en ambos grupos y rastrearon la carga viral en plasma, que refleja la cantidad de virus que se replica activamente en el cuerpo.
Ambos tratamientos redujeron efectivamente los niveles de VIH, elevando las cargas virales a niveles indetectables después de algunas semanas. Sin embargo, en ratones tratados con una combinación típica de medicamentos antirretrovirales, sus niveles de VIH se recuperaron rápidamente después de suspender los medicamentos. Por el contrario, los ratones tratados con un bloqueador de nSMase2 no experimentaron un rebote viral: si sus niveles de VIH alcanzaban niveles indetectables, el virus era indetectable hasta 4 semanas después de que se detuvo el tratamiento.
En ratones tratados con un bloqueador de nSMase2, la falta de rebote viral coincidió con la muerte de células específicas conocidas por replicar el VIH. Este último hallazgo sugiere que el bloqueo de nSMase2 puede funcionar mediante la destrucción selectiva de células infectadas por VIH in vivo.
¿Qué hemos aprendido de estos estudios?
En conjunto, los hallazgos sugieren que nSMase2 desempeña un papel fundamental en las etapas finales del ensamblaje, la replicación y la infectividad del VIH. El bloqueo de nSMase2 reduce en gran medida la capacidad de las partículas de VIH para multiplicarse e infectar nuevas células. Sorprendentemente, después de un mes, el 80 por ciento de los animales infectados mantuvieron los beneficios del bloqueo de nSMase2 incluso después de suspender el tratamiento.
Estos estudios tienen el potencial de conducir a mejores formas de tratar eficazmente el VIH a largo plazo o curar la infección por VIH. Al demostrar por primera vez el uso de un bloqueador de nSMase2 para prevenir la replicación activa del VIH en las células vivas, los investigadores identificaron un nuevo objetivo terapéutico importante e introdujeron la posibilidad de desarrollar fármacos capaces de matar las células infectadas por el VIH, algo que actualmente no está disponible. los medicamentos pueden hacer esto. disponible en el mercado. Aunque estos estudios preclínicos son solo los primeros pasos, los investigadores son optimistas sobre el potencial para avanzar en futuros tratamientos contra el VIH.
Referirse a
Waheed, AA, Zhu, Y., Agostino, E., Lar Naing, L., Hikichi, Y., Soheilian, F., Yoo, S.-W., Song, Y., Zhang, P., Slusher, Haughey, NJ, BS y EO Fried (2023). Se requiere esfingomielinasa 2 neutra para la maduración del VIH-1. Actas de la Academia Nacional de Ciencias, 120(28), artículo e2219475120. https://doi.org/10.1073/pnas.2219475120
Yoo, S.-W., Waheed, AA, Deme, P., Tohumeken, S., Rais, R., Smith, MD, DeMarino, C., Calabresei, PA, Kashanchi, F., Freed, EO, Slusher , BS y Howey, Nueva Jersey (2023). La inhibición de la esfingomielinasa neutra 2 altera la formación de la envoltura del VIH-1 y retrasa o anula significativamente el rebote viral. Actas de la Academia Nacional de Ciencias, 120(28), artículo e2219543120. https://doi.org/10.1073/pnas.2219543120
conceder
MH131469, MH075673, AG057420, AG059799, AI150481
