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NIMH » Investigadores descubren mutación genética que causa enfermedad cerebral

10 de abril de 2023• Aspectos destacados de investigación

La epilepsia es un trastorno neurológico crónico en el que un gran número de neuronas se disparan simultáneamente para generar actividad eléctrica que conduce a convulsiones y movimientos involuntarios. Se encuentran entre los trastornos cerebrales más comunes en los niños y, en casi una cuarta parte de los casos, los pacientes no responden al tratamiento farmacológico estándar. La epilepsia resistente al tratamiento que amenaza la vida a menudo es causada por tejido dañado o desarrollado anormalmente durante la formación prenatal del cerebro, lo que se conoce como malformaciones del desarrollo cortical (DCM).

La epilepsia causada por MCD es un trastorno raro pero grave. Se desconoce la causa genética de la MCD, aunque algunos tipos de epilepsia se dan en familias. Una nueva investigación financiada por el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH), el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento ha revelado mutaciones genéticas que pueden desempeñar un papel clave en el desarrollo de la epilepsia. Los conocimientos proporcionados por el estudio pueden mejorar el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades que se originan en el desarrollo temprano del cerebro.

El estudio, dirigido por Joseph Gleeson, MD, UC San Diego, y el Lardy Children’s Institute for Genomic Medicine, es una colaboración internacional multicéntrica. Los investigadores buscaron mutaciones en el cerebro que pudieran causar MCD. Analizaron genéticamente el tejido utilizando tecnología de detección avanzada y pautas de mejores prácticas de Brain Somatic Mosaicism Network, una red de equipos de investigación respaldada por NIMH que trabajan juntos para estudiar mutaciones presentes en un pequeño subconjunto de células cerebrales.

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Casi 300 niños con diversas formas de MCD donaron tejido cerebral a través del Consorcio de Neurogenética de Displasia Cortical Focal. Se recolectaron muestras de cerebro como parte de una cirugía para tratar la epilepsia. Para cada individuo, también se recolectaron muestras de sangre o saliva emparejadas, junto con muestras de los padres, si estaban disponibles. Usando una pequeña muestra de tejido cerebral de personas sin enfermedades neurológicas para comparar, los investigadores validaron un subconjunto de los genes identificados en biopsias de pacientes y ratones.

La detección integral para identificar las causas genéticas de la MCD se realiza en tres fases:

  1. Detección dirigida de genes en la vía mTOR, que regula el crecimiento, la proliferación y el metabolismo celular, y reveló un exceso de señalización en el cerebro de pacientes con epilepsia
  2. Descubrimiento imparcial de genes para identificar nuevos genes potencialmente asociados con MCD
  3. Pruebas independientes en nuevas muestras para confirmar los genes identificados en las dos fases anteriores

Otros análisis buscaron redes de genes con funciones relacionadas con el desarrollo del cerebro, así como vínculos entre los genes identificados y las características clínicas y conductuales de la enfermedad.

El estudio identificó 69 genes mutados asociados con MCD. De estos, 60 eran genes asociados con MCD por primera vez. Doce de los genes mutados se mutaron de forma recurrente, lo que significa que se identificaron en al menos dos muestras de cerebro de pacientes diferentes, lo que brinda una mayor confianza de que contribuyen a la MCD. Entre los genes mutados recurrentemente, dos se asociaron con MCD por primera vez y otros tres se habían identificado en estudios previos. Estos datos sugieren que los investigadores solo han arañado la superficie de la cantidad de genes involucrados en la epilepsia y pueden descubrir muchos más en estudios futuros.

Los resultados también confirmaron un papel clave para la vía mTOR. Esta vía está desregulada en una variedad de enfermedades humanas, incluido el cáncer y la diabetes. Por lo tanto, estas mutaciones pueden tener un impacto en el riesgo de muchas enfermedades y condiciones.

Para probar la función de las mutaciones, los investigadores introdujeron formas mutadas o no mutadas de los genes MCD identificados en una pequeña región del cerebro del ratón en desarrollo. La introducción de genes mutados condujo al desarrollo de anomalías cerebrales similares a las observadas en pacientes con MCD, lo que sugiere que muchos genes mutados pueden estar involucrados en las características de la enfermedad. Un análisis posterior reveló cuatro redes principales donde se agrupan los genes mutantes, todos los cuales desempeñan funciones clave en el desarrollo temprano del cerebro. Estos genomas están asociados con las características clínicas de la enfermedad. En conjunto, los resultados sugieren que el gen mutado es crítico para el desarrollo cortical y está asociado con los resultados posteriores de la vida de los pacientes.

Los hallazgos de este estudio tienen implicaciones importantes para la epilepsia resistente al tratamiento y los trastornos relacionados, así como para el desarrollo del cerebro humano. Los genes identificados pueden proporcionar objetivos farmacológicos potenciales que pueden ayudar a informar nuevas clasificaciones y diagnósticos clínicos y, en última instancia, conducir a tratamientos personalizados o intervenciones tempranas para una variedad de afecciones de salud física y mental.

El tamaño de la muestra actual es mayor que en estudios anteriores, lo que lleva al descubrimiento de muchos genes nuevos. El uso de métodos de última generación por parte de los investigadores y la validación independiente de los genes también aumentó la confianza en los resultados. Sin embargo, la confirmación del genoma actual y la identificación de nuevos genes asociados con MCD requerirán replicación en muestras más grandes. Los estudios futuros que utilicen la hoja de ruta innovadora de esta investigación para estudiar variantes genéticas raras también ayudarán a responder preguntas importantes, como el papel de los factores ambientales frente a los genéticos en la enfermedad.

Referirse a

Chung, C., Yang, X., Bae, T., Vong, KI, Mittal, S., Donkels, C., Phillips, HW, Li, Z., Marsh, APL, Breuss, MW, Ball, LL, García, CAB, Gu, J., Xu, M., Barrows, C., James, KN, Stanley, V., Nidhiry, AS, Khoury, S. … Gleeson, JG (2023). Análisis multiómico integrador de mutaciones somáticas en malformaciones del desarrollo cortical. Genética de la Naturaleza, 55, 209220. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01276-9

conceder

MH108898, MH124890, AG070462, NS083823

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